|
|
 AZ ÉLET ÉS A HALÁL MOLEKULÁI / THE MOLECULES OF LIFE AND DEATH |
Az ősi Földön négy milliárd (billió) évvel ezelőtt életfontos molekulák képződtek még a sejtes életformák megjelenése előtt. Ezek a molekulák hiperciklikus reakciókba bocsátkoztak önmagukkal és társaikkal. Aminosavakból polipeptidek, és nukleotidokból ribo- és dezoxiribo-nukleinsavak (RNS, DNS) létesültek. Amikor egy milliárd évvel később kettős lipidhártyás hólyagcsák magukba foglalták ezeket a reaktív molekuláris elemeket, megkezdődött az elő-sejtek (proto-cells) anyagcseréje. Az első élő sejtek sejtfal nélküli sejthártyás lények lehettek. Valószínűleg egymással összetapadva telepekben (kolóniákban) léteztek. Hasznos génjeiken megegyezéssel (szimbiózis), vagy erőszakkal (sejtfúziók; fagocitózis; horizontális géncserék meztelen DNS, plazmidok vagy fágok és vírusok közvetítésével) megosztoztak. Crenarchaeota és prokaryota fuzogén fág (az Acholeplasma laidlawii fág őse) által közvetített egyesüléséből keletkezhetett az első eukarióta. Az ős-DNS függetlenül és halhatatlanul irányította az ősi egysejtűek életét. Az ősi egysejtűek világában a korai sejtosztódások révén a szeneszcencia és a természetes halál ismeretlen fogalmak lehettek. A sejtelőtti korszakban kialakult RNS/DNS viszony (együttműködés; vetélkedés) vezérelte az egysejtűek életfolyamatait. A primordiális RNS/DNS viszony kimeríthetetlen változékonyságot hordozott magában. Ezek a molekulák új fehérjék kódolásával képesek az élővilág minden igényének a kielégítésére. Rendek, nemzedékek, családok és fajok millióit hozták létre a kambriumi tengerben és azután a szárazföldön. Ezek a molekulák ellenálltak a túlhevített környezet, az ultraibolya és ionizáló sugárzás és a sav-bázis egyensúly szélsőséges ingadozásaiból eredő és toxikus molekulákkal való (fém atomok és molekulák) rájuk erőszakolt vegyülések káros behatásainak. Képesek egy-, vagy duplaszálú nukleinsav-törések kijavítására; ennek gyakori módja génfúziók létesítése és ezáltal új gének alkotása. Fiziológiásan minden ellenanyag molekulát egy újonnan formált gén kódol; ugyanígy, újonnan kreált gének kódolják az immun T-limfociták antigén-specifikus receptorjait. Patológiásan, sok onkogén formálódik fuzionált génekből. A többsejtű gazdát szolgáló „megszelidített” DNS-t utólag beiktatott gének tartják féken; ezek a programozott sejthalált („apoptózis”) indukáló gének; úgy is ismertek, mint „tumorszuppresszor” gének. Ezek nélkül a szomatikus sejtek szervezete felbomlana, amint ezek a sejtek vissza-viszaalakulnának az ősi DNS mivoltába. Ha a többsejtű gazdát szolgáló DNS mikroRNS-eredetű vészjelzéseket kap (a gazdát sorozatos toxikus károsodások érik; gyulladásos betegséggel küzd; a szeneszcencia folyamata gyorsan halad előre), a DNS az eredeti molekulába beleírt kötelességénél fogva megkísérli a visszaalakulást ősi mivoltába. Ugyanígy válaszol a DNS a gazdaszervezetben egyenesen ráirányuló támadásokra (oxidációs shock; error katasztrófa). A genom sorozatos és következetes mutációkkal kiüti a tumorszuppresszor géneket, aktiválja a sejttúlélést fenntartó géneket és génfúziókkal új vad géneket hoz létre. A transzformált sejt (tumor sejt) szénhidrát anyagcseréje visszavált az ősi archaeák és mitokondrium nélküli protozoák Warburg formulájára. Ez a sejt és az onkogenom túlél besugárzást és kémiai támadásokat (úgy, mint az ős-DNS). Az onkogének képződése az eredeti DNS molekulába beleírt elemi kötelesség, az élő sejt fenntartására minden körülmények között és bármely alakzatban (még ha mi egyes ilyen alakzatokat ráksejtekként ismerünk is fel). A ráksejt a „bioengineering” mesterműve, amely végülis megöli a gazdaszervezetet. Tenyészetekben és állatpasszázsokban a ráksejt bebizonyította halhatatlanságát. A DNS által kódolt emberi agy megtalálja annak a módját, hogy miképpen győzheti le a gazda az onkogénné vált ős-DNS-t. Jelenleg a terjeszkedő ráksejteket ionizáló besugárzással és kémiai mérgekkel öljük meg (tudomásul véve, hogy a gazdaszervezet ezzel károsul, de túlélhet). Az onkoproteineket kódoló mRNS-eket semlegesítő anti-onkogén mikroRNS-ek oligonukleotidok formájában, az onkoprotein kinázok „oldalzsebébe beleillő” és így azokat kiiktató, célba irányított (targeted) kismolekulák, és/vagy így ható monoklonális ellenanya¬gok, mutatják jelenleg az odavezető utat. Ha a természetben onkolitikus vírusok elpusztíthatnak kezdetleges daganat telepeket, akkor az „oncolytic viral therapy” is természetes gyógykezelési módszerré válhat. A gazdaszervezet természetes immunológiai védekezésének a felfokozása tumor ellenes vakcinációval, természetes ölősejtekkel (NK cells), és genetikailag modifikált onkolitikus immun T-sejtekkel szolgálná a transzformált DNS ellen küzdő gazdaszervezetet a legelőnyösebb és a legkevésbé ártalmas módon.
Author describes the reactions of primordial biomolecules in polypeptide- and RNA-hypercycles, that were presumably performed on the ancient Earth four milliard years ago. Reference is made to „viral hallmark genes”, which were not shared with cells, and thus indicate that virus-like entities were formed before the appearance of cells. Consequentially, a „gene pool” existed in the pre-cellular world represented first by RNA molecules including the catalytic ribozymes and ribonukleoproteins (RNP). The text lists good arguments for the high likelihood of precellular RNA/DNA interactions. The author envisions primordial spheroplast-like protocell colonies, in which horizontal gene transfers with or without cell fusion were a common practice. A proposal is made for the origin of the first eukaryote from the fusion of a crenarchaeota and a prokaryote mediated by a fusogenic phage ancestral to the mycoplasma Acholeplasma laidlawii fusogenic phage. The ancestral DNA is described as the ultimate bioengineer-originator of all orders, genera, families and species past and present, that populated the Earth. The ancient DNA proved to be resistant to the overheated and over-irradiated environment, in which it existed. The author envisions independence and immortality for the first unicellular life-forms, inasmuch as cell divisions occurred in their mature age, before senescence and natural death could set in. The evolution of multicellular hosts must have „tamed” the DNA serving in differentiated somatic cells. The independence and immortality of the first unicellular life-forms became intolerable in the multicellular hosts. Such maverick cells would have disassembled organized cell communities. Genes evolved for the control of the cell-serving DNA. These genes are able to initiate programmed cell death (apoptosis). These genes mediate the killing of cells mutating in order to return to the independent and immortal life style of their distant ancestors. These genes are known as „tumor suppressor” genes. Some of the independent and immortal traits of the ancient DNA remain preserved in the haploid germ cells, which become differentiating somatic cells after their unison; and in the stem cells. The stem cells may choose to serve the multicellular host in tissue engineering and regeneration, or may revert to the independent and immortal life style of their ancestors. If the stem cell receives signals through its epigenome for the silencing of the tumor suppressor genes, and for the activation of the cell survival encoding pathways, it will respond accordingly. The DNA gene-derived mRNAs traveling toward the ribosomes to be translated into proteins, as specified by the genetic code, may be intercepted by genome-derived, but non-coding, microRNAs. Thus mRNAs of tumor suppressor genes may be annihilated, while cell survival-encoding mRNAs prevail. Independently from these epigenomic events, within the genome itself, the DNA responds to direct violent insults (oxidative shock, mitotic catastrophe due to irradiation) with a unique serial and sequential way of recovering. Tumor suppressor genes are disabled first by mutations, or deletions, or by ubiquitination of their gene product proteins. Then genes encoding cell divisions are activated or mutated so that they function constitutively. Their truncated receptors signal without capturing their cognate ligands. The transformed cells’ carbohydrate metabolism switches back to the Warburg formula of ancient archaea and a-mitochondriate protozoa. dsDNA breaks are repaired by fusions of distant gene segments; thus new wild genes are generated. Attempts of the mammalian multicellular „police state” hosts at the elimination of the first transformed cells are met with those mechanisms released in the transformed cells, with which the placenta protects itself against ejection. Cell- (immune and NK lymphocyte-) mediated rejection mechanisms of the host fail; antibodies fail to locate their now concealed target antigens. The subverted stroma produces growth factors and induces neoangiogenesis for the support of the transformed cell colonies. The host eventually succumbs to the attack of the re-emergent ancient unicellular life-forms, the tumor cells. If the transformed cells are removed before the death of the host, they will prove the resumption of their ancient life style of independence and immortality in cultures and/or in animal passages as xenografts. DNA, the ultimate master of bioengineering, encodes the human brain. The human brain is on its way to control the DNA by means of blocking its reversal to its ancient self, thus preventing or curing the process recognized as „oncogenesis”. Tumoricidal, but host cell damaging, ionizing irradiation and chemotherapy may be gradually replaced by more natural measures. It will be the small molecular inhibitors targeted to oncoprotein kinases, or the oncoprotein-specific monoclonal antibodies, and /or the microRNAs inhibitory to oncoprotein-encoding mRNAs, that will achieve a more natural control of oncogenesis, considered here to be the reversal of the cell-serving DNA into its primordial self. Genetically engineered viruses by increasing the efficacy and specificity of naturally oncolytic viruses are being recruited for modern cancer therapy. The host struggling with its own cells transformed by the primordial DNAs (acting now as oncogenic DNAs) could be best served by its therapeutic vaccinations (active immunization with cancer vaccines); and by the resultant arousal of natural killer and immune T cell clones. The immune lymphocytes expressing naturally or genetically engineered receptors or ligands to targeted bio-essential molecular patterns in the transformed cells will exert adoptive immunotherapy. |
|
|
| Magyar Epidemiológia |  |
| Bejelentkezés | |
|
|
